Determinanten einer nachhaltigen Betastabilisierung

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 4514 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Bei frühem Typ-2-Diabetes kann die Strategie der „Induktion“ mit kurzfristiger intensiver Insulintherapie und anschließender „Erhaltung“ mit Metformin bei einigen Patienten die Betazellfunktion der Bauchspeicheldrüse stabilisieren, bei anderen jedoch nicht. Wir haben daher versucht, die Determinanten einer nachhaltigen Stabilisierung der Betazellfunktion aufzuklären. In dieser Sekundäranalyse von ClinicalTrials.Gov NCT02192424 wurden Erwachsene mit einer Diabetesdauer von ≤ 5 Jahren randomisiert einer 3-wöchigen Induktionsinsulintherapie (Glargin/Lispro) zugeteilt, gefolgt von einer Metformin-Erhaltungstherapie entweder mit oder ohne intermittierende 2-wöchige Insulinkuren alle 3 Monate für 2 Jahre. Bei 55 von 99 Teilnehmern wurde eine nachhaltige Stabilisierung (höhere Betazellfunktion nach 2 Jahren als zu Studienbeginn) erreicht. Unabhängige Prädiktoren für eine nachhaltige Stabilisierung waren die Veränderung der Betazellfunktion während der Induktion und Veränderungen der hepatischen Insulinresistenz und der Alaninaminotransferase während der Erhaltungstherapie. Somit sind die anfängliche Reversibilität der Betazell-Dysfunktion während der Induktion und die anschließende Erhaltung der hepatischen Insulinsensitivität während der Aufrechterhaltung mit einer anhaltenden Stabilisierung der Betazellfunktion nach kurzfristiger Insulin- und Metformin-Gabe verbunden.

ClinicalTrials.Gov NCT02192424

Der natürliche Verlauf von Typ-2-Diabetes (T2DM) ist durch die fortschreitende Verschlechterung der Betazellfunktion der Bauchspeicheldrüse im Laufe der Zeit gekennzeichnet1. Trotz der genetischen Grundlagen der Betazelldysfunktion gibt es zu Beginn des T2DM-Verlaufs eine reversible Komponente dieses Prozesses, die auf Interventionen wie eine intensive Änderung des Lebensstils und eine kurzfristige intensive Insulintherapie (IIT) ansprechen kann2,3. Tatsächlich können diese Eingriffe durch die Verbesserung der reversiblen Betazelldysfunktion sogar eine Remission von Diabetes induzieren2,3,4,5,6,7. Letztendlich hängt die Dauerhaftigkeit eines solchen Ergebnisses jedoch von der Fähigkeit ab, den positiven Betazelleffekt aufrechtzuerhalten, der mit der ersten Intervention induziert wurde. Daher besteht derzeit Interesse an der Entwicklung von Behandlungsstrategien, die eine nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion bei frühem T2DM erreichen können, und an einem Verständnis der zugrunde liegenden Determinanten dieses Effekts8,9.

Hier zeigen wir, dass eine solche Strategie die Verabreichung einer anfänglichen kurzfristigen IIT (als Induktionstherapie) gefolgt von Metformin (als Erhaltungstherapie) ist, ein Ansatz, der bei einigen Patienten nachweislich die Betazellfunktion für zwei Jahre stabilisiert nicht andere10,11. Wir haben kürzlich über die wichtigsten Ergebnisse der REmission Studies Evaluating Type 2 Diabetes - Intermittent Insulin Therapy Main (RESET-IT Main)-Studie berichtet, die zeigten, dass die Hinzufügung intermittierender IIT-Kurse die erzielte positive Wirkung auf die Betazellfunktion nicht weiter verstärkt mit anfänglicher Induktions-IIT, gefolgt von einer Metformin-Erhaltungstherapie11. Bemerkenswert ist, dass diese Versuchspopulation über einen Zeitraum von zwei Jahren zehnmal einer detaillierten Charakterisierung der Stoffwechselfunktion (einschließlich Insulinsensitivität und Betazellfunktion) unterzogen wurde, was die Möglichkeit bot, die Stoffwechselreaktion im Zeitverlauf und die Determinanten ihrer Dauerhaftigkeit zu bewerten. In diesem Zusammenhang haben wir nun versucht, die Determinanten einer nachhaltigen Stabilisierung der Betazellfunktion als Reaktion auf kurzfristige IIT und Metformin im frühen T2DM aufzuklären. Wir zeigen hier, dass (i) die anfängliche Reversibilität der Betazell-Dysfunktion während der Induktion und (ii) die anschließende Erhaltung der hepatischen Insulinsensitivität während der Erhaltung mit der anhaltenden Stabilisierung der Betazellfunktion als Reaktion auf kurzfristige IIT und Metformin verbunden sind.

Bei der RESET-IT-Hauptstudie (ClinicalTrials.Gov NCT02192424) handelte es sich um eine multizentrische, parallelarmige Studie, bei der Erwachsene mit T2DM nach dem Zufallsprinzip einer Induktionstherapie mit einer dreiwöchigen IIT-Behandlung gefolgt von einer Erhaltungstherapie bestehend aus entweder ( i) Metformin allein oder (ii) Metformin mit intermittierenden 2-wöchigen Kursen kurzfristiger IIT, die 2 Jahre lang alle 3 Monate verabreicht werden. Wie kürzlich berichtet11 unterschied sich das primäre Ergebnis der an den Ausgangswert angepassten Betazellfunktion nach 2 Jahren (gemessen anhand des Insulin Secretion-Sensitivity Index-2 (ISSI-2)) zwischen den beiden Behandlungsarmen nicht. Die aktuelle Sekundäranalyse konzentrierte sich auf die nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion in dieser Studienpopulation, definiert durch einen höheren ISSI-2 nach 2 Jahren (oder beim letzten Studienbesuch) als zu Studienbeginn (d. h. was eine Verbesserung der Betazellfunktion widerspiegelt). im Gegensatz zu der Verschlechterung im Laufe der Zeit, die typischerweise den natürlichen Verlauf von T2DM charakterisiert).

Tabelle 1 zeigt die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation, geschichtet in die folgenden zwei Gruppen: (i) Teilnehmer, bei denen sich die Betazellfunktion zwei Jahre lang nachhaltig stabilisiert hatte (n = 55) und (ii) diejenigen, bei denen keine solche Stabilisierung auftrat (n = 44). Zu Studienbeginn gab es keine Unterschiede zwischen diesen Gruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Dauer des Diabetes, Metformin-Monotherapie vor der Studie, BMI, Taille oder Insulinsensitivität/-resistenz (Matsuda-Index, Homöostase-Modell zur Bewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR). )). Allerdings hatten diejenigen, die eine Stabilisierung erreichten, einen höheren HbA1c-Wert (Mittelwert 6,7 % vs. 6,4 %, p = 0,02) als ihre Altersgenossen, gepaart mit einem höheren Blutzucker im oralen Glukosetoleranztest (OGTT) (Nüchternglukose: p = 0,0003; 2). h Glukose: p = 0,02). In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen hatte die Stabilisierungsgruppe zu Studienbeginn eine geringere Betazellfunktion als die Nichtstabilisierungsgruppe (ISSI-2: p = 0,004; insulinogener Index/HOMA-IR: p = 0,04; ΔCpeptide0-120/Δglucose0-120 ×). Matsuda: p = 0,02; ΔISR0-120/Δgluc0-120 × Matsuda: p = 0,03).

Während der dreiwöchigen Induktions-IIT war die Blutzuckerkontrolle in beiden Gruppen ähnlich, was durch das Profil der mittleren Kapillarglukosemessungen über den Tag hinweg belegt wird (ergänzende Abbildung 1). Dennoch gab es nach dreiwöchiger Induktions-IIT keine signifikanten Unterschiede mehr zwischen den beiden Gruppen, weder bei den glykämischen Messwerten noch bei der Betazellfunktion (Tabelle 2). Tatsächlich kam es bei denjenigen, die eine Stabilisierung erreichten, im Vergleich zu ihren Altersgenossen zu einer stärkeren Wiederherstellung der Betazellfunktion (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Wochen: ISSI-2 p = 0,004; ΔCpeptide0-120/Δglucose0-120 × Matsuda p = 0,007). ; ΔISR0-120/Δgluc0-120 × Matsuda p = 0,02), verbunden mit einer stärkeren Abnahme der Nüchternglukose (p = 0,02) und der 2-Stunden-Glukose im OGTT (p = 0,0002). Somit hatte die Stabilisierungsgruppe zu Studienbeginn eine schlechtere Betazellfunktion, die auf die Induktions-IIT reagierte, was nach 3 Wochen keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen ergab (Tabelle 2).

Als nächstes untersuchten wir die Wartungsphase (von 3 Wochen bis 2 Jahren). Bemerkenswert ist, dass sich die Stabilisierungs- und Nichtstabilisierungsgruppen nicht in der Erhaltungstherapie unterschieden, der die Teilnehmer randomisiert zugeteilt wurden (Tabelle 2). Ebenso unterschied sich die Zeit bis zum anfänglichen Verlust der Stabilisierung der Betazellfunktion nicht zwischen Teilnehmern, die randomisiert Metformin allein erhielten, und solchen, die randomisiert Metformin mit intermittierender IIT erhielten (Log-Rank p = 0,46; ergänzende Abbildung 2). Nach 2 Jahren hatten diejenigen, die eine Stabilisierung erreichten, eine bessere Betazellfunktion als ihre Altersgenossen (alle 4 Messungen: p ≤ 0,02), gepaart mit einer besseren Ganzkörper-Insulinsensitivität (Matsuda-Index: p = 0,0008) und einer geringeren hepatischen Insulinresistenz ( HOMA-IR: p = 0,00004) und niedrigere 2-Stunden-Glukose auf dem OGTT (p = 0,03) (Tabelle 3). Somit wiesen zwei Gruppen, die nach 3 Wochen vergleichbar waren, nach 2 Jahren signifikante Unterschiede auf, die offenbar nicht auf ihre Erhaltungstherapie zurückzuführen waren, was die Frage nach möglichen unterschiedlichen Veränderungen in der Zwischenzeit aufwirft.

Wir untersuchten zunächst progressive Veränderungen der Glukosereaktion auf den OGTT im Laufe der Zeit in den beiden Gruppen (ergänzende Abbildung 3). Zu Beginn hatte die Stabilisierungsgruppe zu allen fünf Zeitpunkten des OGTT höhere Glukosewerte (Panel A), aber diese Unterschiede wurden nach 3 Wochen Induktions-IIT beseitigt (Panel B). Das Glukoseprofil unterschied sich dann zwischen den Gruppen nach 6 Monaten (Panel C) und 12 Monaten (Panel D) nicht. Allerdings war die Glukosereaktion nach 18 Monaten und 24 Monaten in der Gruppe ohne Stabilisierung nun höher als in denen, die eine Stabilisierung erreichten (Abbildungen E bzw. F), was auf zugrunde liegende unterschiedliche Veränderungen der Stoffwechselfunktion hindeutet.

Der Vergleich der absoluten Veränderungen der Stoffwechselparameter zwischen 3 Wochen und 2 Jahren zeigte Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf Adipositas (BMI: p = 0,004; Taillenumfang: p = 0,03), ALT (p = 0,01) und Glykämie (Nüchternglukose: p = 0,02; 2-h-Glukose: p = 0,008; A1c: p = 0,0001), HOMA-IR (p = 0,0008), ISSI-2 (p = 0,0004) und insulinogener Index/HOMA-IR (p = 0,00009) (Tabelle 3). Um festzustellen, ob sich diese Maße im Laufe der Zeit zwischen den beiden Gruppen unterschiedlich veränderten, führten wir als nächstes eine verallgemeinerte Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate durch (Abb. 1). Wie erwartet kam es im Laufe der Zeit zu unterschiedlichen Veränderungen des ISSI-2 (p = 0,0001) und des insulinogenen Index/HOMA-IR (p = 0,0004) während der Erhaltungstherapie von 3 Wochen bis 2 Jahren, wobei die Nicht-Stabilisierungsgruppe einen Verlust von zeigte Betazellfunktion (Abb. 1a, b). Bemerkenswert ist, dass sich auch der BMI (p = 0,033) zwischen den Gruppen unterschiedlich veränderte, wobei in der Stabilisierungsgruppe im Laufe der Zeit ein Rückgang zu erkennen war, obwohl der Taillenumfang (p = 0,32) keine solche unterschiedliche Veränderung aufwies (Abb. 1c, d). Es gab jedoch unterschiedliche Veränderungen sowohl bei der Ganzkörperempfindlichkeit (Matsuda-Index: p = 0,044) als auch bei der hepatischen Insulinresistenz (HOMA-IR: p = 0,001), mit jeweils deutlicher Verschlechterung in der Nicht-Stabilisierungsgruppe (Abb. 1e, F).

(a) ISSI-2; (b) Insulinogener Index/HOMA-IR, (c) BMI, (d) Taillenumfang, (e) Matsuda-Index; und (f) HOMA-IR, wobei diejenigen mit Stabilisierung der Betazellfunktion über 2 Jahre und diejenigen ohne solche Stabilisierung verglichen werden. Post-IIT bezeichnet den Beginn der Erhaltungsphase, die zwischen 3 Wochen und 24 Monaten dauert. P-Werte beziehen sich auf den Interaktionszeitraum zwischen Gruppe und Zeit während der Erhaltungsphase von 3 Wochen bis 24 Monaten. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler dargestellt. Teilnehmerzahl: keine Stabilisierung n = 44; Stabilisierung n = 55.

Schließlich führten wir logistische Regressionsanalysen durch, um unabhängige Determinanten der Stabilisierung der Betazellfunktion nach 2 Jahren zu identifizieren (Tabelle 4). In einem Kernmodell, das an Alter, Diabetesdauer, Basis-ISSI-2 und Veränderung des Taillenumfangs von 3 Wochen auf 2 Jahre angepasst wurde, erwiesen sich sowohl die Veränderung des ISSI-2 während der Induktion als auch die Veränderung des Matsuda-Index während der Erhaltungstherapie als unabhängige Prädiktoren der Stabilisierung der Betazellfunktion (Modell I). Als die Änderung des Taillenumfangs durch eine Änderung des BMI von 3 Wochen auf 2 Jahre ersetzt wurde, ersetzte letzteres Maß (Änderung des BMI) die gleichzeitige Änderung des Matsuda-Index als signifikanten Prädiktor (Modell II). Im Vergleich zu Modell I verbesserte diese Änderung die Modellleistung (die Fläche unter der Kurve (AUC) wurde erhöht und das Akaike-Informationskriterium (AIC) verringert). Diese Modellparameter wurden weiter verbessert, indem die Änderung des Matsuda-Index durch die Änderung des HOMA-IR von 3 Wochen auf 2 Jahre ersetzt wurde (Modell III). Bei diesem Modell blieb die Veränderung des ISSI-2 während der Induktion ein unabhängiger Prädiktor für die Stabilisierung (aOR = 1,02 [95 %-KI 1,00–1,03], p = 0,005), während die Veränderung des HOMA-IR während der Erhaltungstherapie von 3 Wochen auf 2 Wochen Jahre ersetzten die gleichzeitige Änderung des BMI als signifikanten Prädiktor (aOR = 0,64 [0,49–0,83], p = 0,0007).

Als nächstes führten wir Sensitivitätsanalysen durch, um die Robustheit dieser Ergebnisse aus dem Kernmodell III zu bewerten (Tabelle 4). Diese Analysen ergaben, dass die Addition der gesamten körperlichen Aktivität über die zwei Jahre die signifikanten Prädiktoren nicht veränderte (Modell IV). Bei der Hinzufügung zum Modell (Modell V) erwies sich jedoch die Änderung der ALT von 3 Wochen auf 2 Jahre als zusätzlicher Prädiktor für die Stabilisierung der Betazellfunktion nach 2 Jahren (aOR = 0,92 [0,86–0,99] , p = 0,02), gekoppelt mit der gleichzeitigen Änderung des HOMA-IR während der Erhaltung (aOR = 0,54 [0,38–0,77], p = 0,0007) und der Änderung des ISSI-2 während der Induktion (aOR = 1,01 [1,00–1,03], p = 0,02). Darüber hinaus zeigte dieses Modell eine bessere Leistung als das Kernmodell III (Likelihood-Ratio-Test p = 0,015).

Bei zusätzlichen Sensitivitätsanalysen wiederholten wir die zentralen logistischen Regressionsanalysen, indem wir ISSI-2 durch jedes der anderen drei Maße der Betazellfunktion ersetzten. Die signifikanten Prädiktoren aus dem obigen Kernmodell blieben bestehen, als ISSI-2 als Maß für die Betazellfunktion durch den insulinogenen Index/HOMA-IR, ΔCpeptide0-120/Δglucose0-120 × Matsuda und ΔISR0-120/Δgluc0-120 × Matsuda ersetzt wurde , mit der einzigen Ausnahme, dass die Änderung des insulinogenen Index/HOMA-IR während der Induktion keine Signifikanz erreichte. Da wir erkannten, dass die aktuelle Analyse bei den 99 Studienteilnehmern (von 108) durchgeführt wurde, die mindestens ein Jahr Nachbeobachtung abgeschlossen hatten, wiederholten wir die logistischen Regressionsanalysen bei allen Teilnehmern, die nach Erhalt einer Erhaltungstherapie mindestens einen Studienbesuch abgeschlossen hatten (d. h. mindestens den dreimonatigen Besuch abgeschlossen haben). Bei diesen Sensitivitätsanalysen bei 105 Studienteilnehmern blieben die signifikanten Variablen aus Tabelle 4 als Prädiktoren für die Stabilisierung der Betazellfunktion bestehen (definiert durch den letzten Studienbesuch und nicht nach 2 Jahren).

In dieser Studie zeigen wir, dass 55 von 99 Patienten mit T2DM als Reaktion auf eine Induktions-IIT, gefolgt von einer Metformin-Erhaltung, über einen Zeitraum von zwei Jahren eine nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion erreichten. Diese Personen hatten zu Studienbeginn eine schlechtere Betazellfunktion als ihre Altersgenossen, erlebten jedoch eine stärkere Erholung als Reaktion auf eine dreiwöchige Induktions-IIT. In den darauffolgenden zwei Jahren wiesen sie im Vergleich zu ihren Altersgenossen eine größere Stabilität von Gewicht/Adipositas, hepatischer Insulinsensitivität und ALT auf und zeigten letztendlich eine bessere Betazellfunktion und glykämische Kontrolle. Logistische Regressionsanalysen ergaben drei unabhängige Prädiktoren für die nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion: die Veränderung von ISSI-2 während der Induktions-IIT und die Veränderungen von HOMA-IR und ALT während der Erhaltungstherapie. Es zeigt sich somit, dass die anfängliche Reversibilität der Betazell-Dysfunktion während der Induktion und die anschließende Erhaltung der hepatischen Insulinsensitivität während der Aufrechterhaltung grundlegende Determinanten einer anhaltenden Stabilisierung der Betazellfunktion als Reaktion auf kurzfristige IIT und Metformin sind.

Zwei Elemente dieser Daten weisen auf die Rolle einer reversiblen Betazelldysfunktion hin. Erstens ist es bemerkenswert, dass diejenigen, die zwei Jahre später schließlich eine Stabilisierung erreichten, eine schlechtere (nicht bessere) Betazellfunktion aufwiesen als ihre Altersgenossen zu Studienbeginn. Zweitens erlebten sie als Reaktion auf die Induktions-IIT eine größere Verbesserung der Betazellfunktion als ihre Altersgenossen. Wichtig ist, dass bei Einbeziehung dieser beiden Variablen in das optimale Modell (Modell V in Tabelle 4, Panel B) nur die Änderung des ISSI-2 vom Ausgangswert bis nach 3 Wochen ein signifikanter unabhängiger Prädiktor für die nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion war. Mit anderen Worten: Die anfängliche Erholung der Betazellfunktion nach der Induktion übertraf das Basismaß bei der Vorhersage einer Stabilisierung zwei Jahre später. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der berichteten Rolle der reversiblen Betazelldysfunktion bei der Bestimmung der Diabetes-Remission bei Lebensstilinterventionen2. Derzeit ist das Vorliegen einer reversiblen Dysfunktion nur im Nachhinein erkennbar, da bestehende Messungen der Betazellfunktion nicht zwischen reversiblen und irreversiblen Komponenten unterscheiden können. Die zunehmende Anerkennung der Bedeutung einer reversiblen Betazell-Dysfunktion, die durch die hierin enthaltenen Ergebnisse gestützt wird, unterstreicht die Notwendigkeit der Identifizierung phänotypischer Marker, die auf deren Vorhandensein zu Studienbeginn hinweisen können. Tatsächlich könnten solche Erkenntnisse künftig dazu beitragen, gezielt Interventionen zu entwickeln, die eine reversible Betazell-Dysfunktion lindern können (z. B. eine intensive Änderung des Lebensstils und eine kurzfristige IIT).

Nachdem die reversible Betazelldysfunktion mit der Induktionstherapie behandelt wurde, besteht die nächste Herausforderung darin, diesen positiven Effekt aufrechtzuerhalten. In diesem Zusammenhang geht man derzeit davon aus, dass eine Verbesserung der Insulinsensitivität (z. B. durch Gewichtsverlust) die sekretorischen Anforderungen an die Betazellen verringern und dadurch deren funktionelle Verschlechterung bei T2DM verringern kann. Umgekehrt kann eine Gewichtszunahme die Insulinresistenz erhöhen und den Untergang der Betazellen beschleunigen. In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, dass es während der Erhaltungsphase von 3 Wochen bis 2 Jahren zu unterschiedlichen Veränderungen des BMI zwischen der Stabilisierungs- und der Nicht-Stabilisierungsgruppe kam, mit Hinweisen auf einen Rückgang in der Stabilisierungsgruppe (Abb. 1C). ). Weitaus auffälliger waren jedoch die unterschiedlichen Veränderungen der Insulinsensitivität/-resistenz, die möglicherweise Folgeerscheinungen der Veränderungen im BMI widerspiegeln. Tatsächlich kam es in der Nicht-Stabilisierungsgruppe während dieser Zeit zu einer Verschlechterung der Ganzkörper-Insulinsensitivität (Matsuda-Index) und der hepatischen Insulinresistenz (HOMA-IR), im Gegensatz zur relativen Stabilität dieser Messungen in der Stabilisierungsgruppe (Abb. 1E). , F). Darüber hinaus zeigt die sequentielle Entwicklung des zentralen logistischen Regressionsmodells in Tabelle 4, Panel A, dass die Änderung des HOMA-IR von 3 Wochen auf 2 Jahre die damit einhergehenden Änderungen von Matsuda, BMI und Taille bei der Vorhersage einer nachhaltigen Stabilisierung der Betazellen verdrängte Funktion. Diese Daten deuten auf die besondere Bedeutung der hepatischen Insulinsensitivität als Determinante der Betazellfunktion hin.

Diese neue Rolle der hepatischen Insulinsensitivität wird durch frühere Beobachtungen gestützt. Erstens konnte gezeigt werden, dass bei Frauen mit kürzlich aufgetretenem Schwangerschaftsdiabetes eine Verschlechterung der hepatischen Insulinresistenz im ersten Jahr nach der Geburt unabhängig eine abnehmende Betazellfunktion vorhersagt, während gleichzeitige Veränderungen der Ganzkörper-Insulinsensitivität (Matsuda) und des Gewichts dies nicht taten12. Zweitens wurde bei frühem T2DM die Veränderung des HOMA-IR nach 4-wöchiger IIT mit der damit einhergehenden Veränderung der Betazellfunktion in Verbindung gebracht13. Drittens erwies sich in der CORONARY-Diet-Intervention mit Olivenöl und kardiovaskulärer PREVention (CORDIOPREV)-Studie eine höhere Baseline-Hepatoinsulinsensitivität als Prädiktor für die Wahrscheinlichkeit, mit mediterraner und fettarmer Ernährung eine Remission des Diabetes zu erreichen14. Die aktuelle Studie erweitert diese Ergebnisse, indem sie die potenzielle Bedeutung der Aufrechterhaltung der hepatischen Insulinsensitivität für die Dauerhaftigkeit der vorteilhaften Betazelleffekte einer anfänglichen kurzfristigen IIT zeigt.

Es ist bemerkenswert, dass die Änderung des HOMA-IR von 3 Wochen auf 2 Jahre zwar die Änderungen von Matsuda, BMI und Taille übertraf, die Berücksichtigung der damit einhergehenden Änderung von ALT jedoch das optimale Modell für eine nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion ergab ( Modell V in Tabelle 4, Tafel B). Darüber hinaus erwies sich die Änderung der ALT von 3 Wochen auf 2 Jahre neben der Änderung von HOMA-IR als signifikanter Prädiktor in diesem Modell. Diese Daten deuten darüber hinaus auf die Rolle der Leber bei der Bestimmung der Gesundheit von Betazellen hin und deuten auf das Vorhandensein anderer relevanter Elemente hin, die über die hepatische Insulinresistenz hinausgehen, wie sie durch HOMA-IR widergespiegelt wird. Eine Möglichkeit in dieser Hinsicht ist Leberfett, dessen Auswirkungen eine Bewertung in zukünftigen Studien zur langfristigen Entwicklung der Betazellfunktion erfordern. Tatsächlich könnte das Auftauchen der Veränderung der ALT als signifikanter Prädiktor in Tabelle 4 möglicherweise auf die Bedeutung der regionalen Fettablagerung für die Bestimmung dieses Ergebnisses hinweisen. Eine Einschränkung dieser Studie besteht darin, dass die Teilnehmer nicht auf eine begleitende Fettlebererkrankung im Zusammenhang mit einer Stoffwechselstörung untersucht wurden.

Eine weitere Einschränkung ist die relativ geringe Stichprobengröße (n = 99), die eine Anpassung für Mehrfachvergleiche ausschloss, so dass diese Analysen mit Vorsicht als hypothesengenerierend interpretiert werden sollten. Bei einer größeren Stichprobe spekulieren wir, dass sich die Veränderung des BMI während der Erhaltungsphase in den logistischen Regressionsanalysen in Tabelle 4 zusammen mit den nachgelagerten Analysen als zusätzlicher signifikanter negativer Prädiktor für eine nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion über zwei Jahre herausgestellt hat Auswirkungen auf die Insulinsensitivität, die sich in der damit einhergehenden Veränderung des HOMA-IR widerspiegeln. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die Insulinsensitivität/-resistenz und die Betazellfunktion mit OGTT-basierten Ersatzindizes und nicht mit Clamp-Studien gemessen wurden. Es ist jedoch zu beachten, dass es sich bei diesen Indizes allesamt um validierte und etablierte Maße handelt, die in früheren Studien umfassend angewendet wurden3,11,15,16,17,18,19,20,21. Darüber hinaus hätten die Anforderungen von Clamp-Studien es den Teilnehmern erschwert, sich über einen Zeitraum von zwei Jahren zehnmal solchen Untersuchungen zu unterziehen. In der aktuellen Studie lieferten diese Reihenbewertungen einzigartige Einblicke in die Veränderungen der Stoffwechselfunktion im Laufe der Zeit.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Behandlung mit einer dreiwöchigen Induktions-IIT, gefolgt von einer Metformin-Erhaltungstherapie, bei 55 von 99 Teilnehmern über einen Zeitraum von zwei Jahren eine Stabilisierung der Betazellfunktion erreichte. Diese Personen hatten zu Studienbeginn eine schlechtere Betazellfunktion als ihre Altersgenossen, erlebten jedoch eine stärkere funktionelle Erholung als Reaktion auf die Induktions-IIT, was auf eine Reversibilität der Betazelldysfunktion schließen lässt. Ihre nachfolgenden Veränderungen von HOMA-IR und ALT in den darauffolgenden zwei Jahren erwiesen sich als signifikante Prädiktoren für eine anhaltende Stabilisierung der Betazellfunktion, gepaart mit der anfänglichen Betazellreaktion auf die Induktions-IIT. Somit sind die anfängliche Reversibilität der Betazell-Dysfunktion während der Induktion und die anschließende Erhaltung der hepatischen Insulinsensitivität während der Erhaltung physiologische Veränderungen, die mit der anhaltenden Stabilisierung der Betazellfunktion als Reaktion auf kurzfristige IIT und Metformin verbunden sind.

Diese multizentrische klinische Studie wurde von den Forschungsethikausschüssen des Mount Sinai Hospital (Toronto, ON), der Western University (London, ON) und Hamilton Health Sciences (Hamilton, ON) genehmigt, an denen die Studie stattfand. Die Studie wurde bei ClinicalTrials.Gov NCT02192424 registriert. Die Durchführung erfolgte im Einklang mit der Guten Klinischen Praxis und den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki, und alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Das Studienprotokoll wurde zuvor ausführlich beschrieben, zusammen mit der Berichterstattung über das primäre Ergebnis11.

Zu den Einschlusskriterien gehörten das Alter zwischen 30 und 80 Jahren und die Dauer des T2DM ≤ 5 Jahre. Vor der Studie konnten die Teilnehmer entweder mit Metformin oder nur mit Lifestyle behandelt werden. Zu den Ausschlusskriterien gehörten die Behandlung mit anderen Antidiabetika als Metformin, eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <50 ml/min und bekannte Lebererkrankungen oder Transaminasen > 2,5-fach über dem Normalwert.

Die Teilnehmer setzten Metformin (falls zutreffend) ab und fasteten über Nacht vor dem Basisbesuch, bei dem sie einen 2-stündigen oralen Glukosetoleranztest (OGTT) mit 75 g absolvierten. Bei diesem Besuch erhielten sie Anweisungen zu gesunden Lebensstilpraktiken zur Behandlung von T2DM22,23 (die sie während der gesamten Studie beibehalten sollten) und wurden durch eine computergenerierte Zufallszuordnungssequenz (1:1) einem der folgenden Schemata zugeteilt: ( i) 3-wöchige Induktions-IIT, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit täglichem Metformin, danach für 2 Jahre oder (ii) das gleiche Schema, aber mit Erhaltungs-Metformin, ergänzt durch 2-wöchige IIT-Zyklen alle 3 Monate (d. h. nach 3, 6). -, 9, 12, 15, 18 und 21 Monate).

Diese beiden Behandlungsprotokolle wurden zuvor ausführlich in Lit. beschrieben. 11. Kurz gesagt wurde in beiden Gruppen die Induktions-IIT in Form mehrerer täglicher Injektionen bestehend aus Insulin Glargin vor dem Schlafengehen und präprandialem Lispro verabreicht. Die Dosen wurden titriert, um einen Nüchternglukosewert zwischen 4,0–6,0 mmol/l und 2 Stunden nach dem Essen einen postprandialen Glukosewert < 8 mmol/l bei Selbstkontrolle anzustreben. Am letzten Tag der dreiwöchigen Induktion betrug die letzte Insulindosis Lispro vor dem Abendessen (kein Glargin vor dem Schlafengehen). Anschließend fasteten die Teilnehmer über Nacht und beendeten am nächsten Morgen ihre dreiwöchige OGTT.

Nach der dreiwöchigen OGTT begannen die Teilnehmer mit einer Erhaltungstherapie bestehend aus entweder (i) Metformin oder (ii) Metformin + intermittierender IIT. In beiden Armen wurde Metformin zunächst zwei Wochen lang mit 1.000 mg/Tag verabreicht, gefolgt von 2.000 mg/Tag oder der maximal verträglichen Dosis. Im intermittierenden IIT-Arm wurde alle drei Monate ein zweiwöchiger IIT-Kurs mit den gleichen Glukosezielen wie während der Induktion verabreicht, wie zuvor ausführlich in Lit. beschrieben. 11. Diese zweiwöchigen IIT-Kurse wurden bei Studienbesuchen im Alter von 3, 6, 9, 12, 15, 18 und 21 Monaten begonnen, nach Abschluss eines OGTT bei jedem dieser Besuche. Eine letzte OGTT wurde nach 24 Monaten durchgeführt.

Die seriellen 2-Stunden-75-g-OGTTs ermöglichten die Beurteilung physiologischer Indizes, die die Insulinsensitivität/-resistenz und die Betazellfunktion widerspiegeln. Die Teilnehmer fasteten vor jedem OGTT über Nacht und hielten am Morgen des Tests Metformin ein. Während jedes OGTT wurden venöse Blutproben beim Fasten sowie 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Belastung entnommen. Glukose, Insulin und C-Peptid wurden aus diesen Proben gemessen, wie zuvor in Lit. beschrieben. 11. Die Insulinsensitivität des gesamten Körpers wurde anhand des Matsuda-Index15 und die hepatische Insulinresistenz wurde anhand des Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR)16 bewertet. Die Funktion der Betazellen wurde auf vier Arten bewertet, wobei das primäre Maß der Insulin Secretion-Sensitivity Index-2 (ISSI-2) war (der an den Ausgangswert angepasste Wert nach 2 Jahren war das primäre Ergebnis der Studie). ISSI-2 ist ein validiertes OGTT-basiertes Maß für die Betazellkompensation, das analog zum Dispositionsindex des intravenösen Glukosetoleranztests ist, anhand dessen es direkt validiert wurde17,18. Die anderen drei Messungen der Betazellfunktion waren (i) insulinogener Index/HOMA-IR, (ii) ΔCpep0-120/Δgluc0-120 × Matsuda-Index und (iii) ΔISR0-120/Δgluc0-120 × Matsuda-Index (wobei ISR ist die prähepatische Insulinsekretionsrate, die durch C-Peptid-Entfaltung bestimmt wird), wobei diese Indizes wie zuvor in Lit. beschrieben berechnet werden. 3,11.

Über die primären und sekundären Ergebnisse der Studie wurde bereits ausführlich berichtet11. Die aktuelle Sekundäranalyse konzentrierte sich auf die nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion, die durch einen höheren ISSI-2 nach 2 Jahren (oder beim letzten Studienbesuch) als zu Studienbeginn definiert wurde. Von den 108 Studienteilnehmern gab es 9 Personen, deren letzter Studienbesuch nach <12 Monaten stattfand, was eine Nachbeobachtungsdauer darstellt, die für die Feststellung einer dauerhaften Stabilisierung der Betazellfunktion als unzureichend angesehen wurde. Die aktuelle Analyse wurde daher bei den 99 Teilnehmern durchgeführt, bei denen eine nachhaltige Stabilisierung der Betazellfunktion festgestellt werden konnte.

Statistische Analysen wurden mit R 4.2.2 durchgeführt, wobei zweiseitige P-Werte < 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurden. Kontinuierliche Variablen wurden auf Normalverteilung getestet, wobei bei Bedarf eine natürliche logarithmische Transformation verzerrter Variablen durchgeführt wurde. Die Studienpopulation wurde zunächst in diejenigen geschichtet, bei denen eine Stabilisierung der Betazellfunktion erreicht wurde und bei denen es nicht gelang. Die Merkmale der Stabilisierungs- und Nichtstabilisierungsgruppen zu Studienbeginn, nach 3 Wochen Induktions-IIT und nach 2 Jahren Erhaltungstherapie wurden mittels Varianzanalyse (normalverteilte Variablen) oder Kruskal-Wallis-Test (verzerrte Variablen) oder Chi verglichen -Quadratischer Test (kategoriale Variablen) (Tabellen 1–3). Für jede Gruppe wurde das tägliche Profil des mittleren Kapillarblutzuckers während der Induktions-IIT bestimmt (ergänzende Abbildung 1). Die Zeit bis zum anfänglichen Verlust der Stabilisierung der Betazellfunktion (definiert durch zwei aufeinanderfolgende Besuche mit einem niedrigeren ISSI-2-Wert als zu Studienbeginn) wurde zwischen den Behandlungsarmen mittels Log-Rank-Test verglichen (ergänzende Abbildung 2). Die Glukosereaktion auf den OGTT wurde zwischen der Stabilisierungs- und der Nichtstabilisierungsgruppe bei 6 Studienbesuchen verglichen, wobei zu jedem Zeitpunkt des Tests Unterschiede durch den t-Test ermittelt wurden (ergänzende Abbildung 3). Die longitudinalen Veränderungen im Zeitverlauf bei ISSI-2, insulinogenem Index/HOMA-IR, BMI, Taillenumfang, Matsuda-Index und HOMA-IR wurden zwischen den Gruppen durch generalisierte Regression der kleinsten Quadrate (GLS) verglichen, wobei der Interaktionseffekt zwischen Gruppe und Zeit untersucht (Abb. 1). Logistische Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um ein Kernmodell von Prädiktoren für die Stabilisierung der Betazellfunktion über einen Zeitraum von 2 Jahren zu entwickeln, abhängig von Alter, Diabetesdauer, logarithmischem ISSI-2-Ausgangswert, Veränderung des ISSI-2 während der Induktion und Veränderungen des Taillenumfangs/BMI und Matsuda/HOMA-IR während der Wartung (Tabelle 4, Tafel A). Area-under-the-Curve (AUC) und Akaike Information Criterion (AIC) ermöglichten den Vergleich der nicht verschachtelten Modelle I, II und III hinsichtlich Vorhersagegenauigkeit und Anpassungsgüte, wobei die höchste AUC und die niedrigste AIC den Kern identifizierten Modell. Sensitivitätsanalysen wurden durchgeführt, indem die gesamte körperliche Aktivität über 2 Jahre (bewertet durch den Baecke-Fragebogen24,25) oder die Änderung der ALT während der Aufrechterhaltung zum Kernmodell addiert wurde, wobei Likelihood-Ratio-Tests durchgeführt wurden, um verschachtelte Regressionsmodelle zu vergleichen (Tabelle 4, Panel B).

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Anonymisierte Daten können unter eingeschränktem Zugriff vom entsprechenden Autor ([email protected]) für akademische Zwecke zur Verfügung gestellt werden, vorbehaltlich einer Vereinbarung zur Materialübertragung und der Genehmigung des Mount Sinai Hospital Research Ethics Board. Einzelne Teilnehmerdaten, die den in diesem Artikel berichteten Ergebnissen zugrunde liegen, können durch diesen Mechanismus nach der Anonymisierung zur Verfügung gestellt werden, um die Ziele des genehmigten Vorschlags zu erreichen. Aufgrund der klinischen Natur der Daten wird der Zugriff auf diese Weise kontrolliert. Auch das Studienprotokoll kann auf diesem Weg zur Verfügung gestellt werden. Dieser Datenzugriffsmechanismus wird 9 Monate nach Veröffentlichung dieses Artikels verfügbar sein und endet 36 Monate. Wir werden versuchen, innerhalb von drei Monaten auf Anfragen zu antworten, bis das Research Ethics Board innerhalb dieses Zeitrahmens dazu in der Lage ist. Quelldaten für die Zahlen wurden diesem Dokument beigefügt. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

Der für die statistischen Analysen verwendete Code ist bei Github unter folgendem Link verfügbar: https://github.com/rretnakaran/Determinants-of-Beta-cell-Function.git

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Referenzen herunterladen

RR ist Inhaber des Boehringer Ingelheim-Lehrstuhls für Erhaltung, Funktion und Regeneration von Betazellen am Mount Sinai Hospital. SBH ist Inhaber des Diabetes Canada Chair in Diabetes Management an der Western University. SMR ist Inhaber des Brian W. Gilbert-Lehrstuhls für primäre Gesundheitsversorgung an der Western University. HCG ist Inhaber des Lehrstuhls für Diabetesforschung und -pflege des McMaster-Sanofi Population Health Institute. Diese Studie wurde vom Canadian Institutes of Health Research (CIHR) (MOP 133701) (RR) unterstützt. Der Geldgeber spielte keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerfassung und -analyse oder dem Verfassen des Manuskripts.

Leitung Sinai Centre for Diabetes, Mount Sinai Hospital, Toronto, Kanada

Ravi Retnakaran, Jiajie Pu, Alexandra Emery, Caroline K. Kramer und Bernard Zinman

Abteilung für Endokrinologie, University of Toronto, Toronto, Kanada

Ravi Retnakaran, Caroline K. Kramer und Bernard Zinman

Lunenfeld-Tanenbaum-Forschungsinstitut, Mount Sinai Hospital, Toronto, Kanada

Ravi Retnakaran, Caroline K. Kramer und Bernard Zinman

Abteilung für Familienmedizin, Schulich School of Medicine and Dentistry, Western University, London, Kanada

Stewart B. Harris & Sonja M. Reichert

Abteilung für Endokrinologie, McMaster University, Hamilton, Kanada

Hertzel C. Gerstein & Natalia McInnes

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RR und BZ haben die Studie entworfen. RR, AE, SBH, SR, HCG, NM, CKK und BZ führten die Studie durch und erfassten die Daten. RR leitete die Gesamtumsetzung der Studie. AE überwachte die Forschungskoordination. JP führte die statistischen Analysen durch. RR hat das Manuskript geschrieben. RR und JP haben die Daten überprüft. Alle Autoren trugen zur Interpretation der Daten und zur kritischen Überarbeitung des Manuskripts bei. Alle Autoren stimmten dem Manuskript zu. RR ist der Garant dieser Arbeit.

Korrespondenz mit Ravi Retnakaran.

RR meldet Zuschüsse von Boehringer Ingelheim, Zuschüsse und persönliche Honorare von Novo Nordisk, persönliche Honorare von Sanofi, persönliche Honorare von Eli Lilly, außerhalb der eingereichten Arbeit. SBH meldet Zuschüsse und persönliche Honorare von Sanofi, Zuschüsse und persönliche Honorare von Novo Nordisk, Zuschüsse und persönliche Honorare von AstraZeneca, persönliche Honorare von Eli Lilly, persönliche Honorare von Janssen, Zuschüsse und persönliche Honorare von Abbott, außerhalb der eingereichten Arbeit. SMR meldet persönliche Honorare und nichtfinanzielle Unterstützung von Boehringer Ingelheim, Janssen, Eli Lilly, Sanofi, Bayer und AstraZeneca; Zuschüsse, persönliche Honorare und nichtfinanzielle Unterstützung von Abbott und Novo Nordisk; persönliche Honorare der Western University, der Schulich School of Medicine and Dentistry und der Federation of Medical Women of Canada; Zuschüsse des Canadian Institute of Health Research, außerhalb der eingereichten Arbeit. NM meldet Zuschüsse und nichtfinanzielle Unterstützung von AstraZeneca, Zuschüsse und nichtfinanzielle Unterstützung von Merck, Zuschüsse und nichtfinanzielle Unterstützung von Sanofi außerhalb der eingereichten Arbeit. HCG meldet Forschungsstipendien von Eli Lilly, AstraZeneca, Merck, Novo Nordisk und Sanofi; Honorare für Vorträge von Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, DKSH und Zuellig; und Beratungshonorare von Abbott, Covance, Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, Pfizer und Kowa. CKK meldet Forschungsstipendien von Boehringer Ingelheim. JP, AE und BZ haben nichts zu verraten.

Nature Communications dankt Jianping Weng, Jochen Seufert und Jingwei Wu für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Eine Peer-Review-Datei ist verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Retnakaran, R., Pu, J., Emery, A. et al. Determinanten einer nachhaltigen Stabilisierung der Betazellfunktion nach einer kurzfristigen Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes. Nat Commun 14, 4514 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40287-w

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Eingegangen: 4. April 2023

Angenommen: 20. Juli 2023

Veröffentlicht: 27. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40287-w

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Determinanten einer nachhaltigen Betastabilisierung