Veränderungen in der Morphologie und Mechanik der Skelettmuskulatur bei jugendlichen männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die einer hohen Dosis ausgesetzt waren

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12013 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Obwohl die Adipositas-Epidemie früher vor allem bei Erwachsenen ein gesundheitliches Problem darstellte, ist sie heute in der pädiatrischen Bevölkerung weit verbreitet. Während im Erwachsenenalter schädliche Auswirkungen auf die Skelettmuskelfunktion beobachtet wurden, sind die Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Skelettmuskelfunktion im Kindesalter nicht klar geklärt. Der Zweck dieser Studie bestand darin, festzustellen, ob der Verzehr einer fettreichen, saccharosereichen (HFS) Diät, beginnend in der Zeit nach dem Absetzen, nach 14 Wochen der HFS-Diät zu Veränderungen in der Morphologie und Mechanik der Skelettmuskulatur führt. Achtzehn 3 Wochen alte männliche CD-Sprague-Dawley-Ratten wurden nach dem Zufallsprinzip einer HFS- (C-HFS, n = 10) oder einer Standard-Chow-Diät (C-CHOW, n = 8) zugewiesen. Zu den Ergebnismaßen gehörten: wöchentliche Energieaufnahme, Aktivitätsniveau, Sauerstoffverbrauch, Körpermasse, Körperzusammensetzung, Stoffwechselprofil, Serumproteinspiegel sowie mediale Gastrocnemius-Genexpression, Morphologie und Mechanik. Die Hauptergebnisse dieser Studie waren, dass C-HFS-Ratten: (1) eine größere Körpermasse und einen größeren Körperfettanteil hatten als Kontrollratten; (2) zeigte frühe Anzeichen eines metabolischen Syndroms; (3) eine mögliche Beeinträchtigung des Muskelumbaus nachgewiesen wurde; (4) erzeugte eine geringere relative Muskelkraft; und (5) eine Verschiebung in der Kraft-Längen-Beziehung aufwies, was darauf hinweist, dass der mediale Gastrocnemius im Vergleich zu denen von C-CHOW-Ratten kürzere Muskelfaserlängen aufwies. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie kommen wir zu dem Schluss, dass die Exposition gegenüber einer HFS-Diät zu einer erhöhten Körpermasse, einem erhöhten Körperfettanteil und frühen Anzeichen eines metabolischen Syndroms führte, was zu funktionellen Defiziten bei MG bei Ratten im Kindesalter führte.

Fettleibigkeit ist eine globale Gesundheitsepidemie des 21. Jahrhunderts1,2. Ungefähr 1,4 Milliarden Erwachsene (19 % der Weltbevölkerung) sind entweder übergewichtig oder fettleibig, wobei die Mehrheit in westlich geprägten Gesellschaften lebt3. Obwohl Fettleibigkeit einst eher im Erwachsenenalter ein gesundheitliches Problem darstellte, ist sie heute in der pädiatrischen Bevölkerung weit verbreitet, wobei bei etwa 10 % der kanadischen und 19 % der amerikanischen pädiatrischen Bevölkerung klinisch Fettleibigkeit diagnostiziert wird2,4,5. Die weltweite Adipositas-Epidemie kann größtenteils auf eine Verringerung der körperlichen Aktivität in Kombination mit einem erhöhten Konsum moderner verarbeiteter Lebensmittel zurückgeführt werden6,7,8. Studien berichten häufig, dass Fettleibigkeit die Gesundheit der Skelettmuskulatur beeinträchtigt, was zu einer verminderten Mobilität und der Förderung einer sitzenden Lebensweise9 führt, zusammen mit Veränderungen im Stoffwechsel der Skelettmuskulatur10,11,12, die die Fasertypisierung13,14,15 verändern und die intramuskulären Lipide erhöhen können Akkumulation10,16,17. Obwohl eine Reihe von Humanstudien gezeigt haben, dass Fettleibigkeit die kontraktile Funktion der Skelettmuskulatur negativ beeinflussen kann18,19,20, scheinen die Ergebnisse nicht schlüssig zu sein, da viele Studien auch berichten, dass Fettleibigkeit die kontraktile Funktion der Skelettmuskulatur positiv beeinflussen kann3,21,22,23. Solche widersprüchlichen Ergebnisse sind insbesondere bei pädiatrischen Populationen der Fall, wo Kinder mit Fettleibigkeit im Vergleich zu ihren schlanken Gegenstücken offenbar einen Anstieg21,22,24 oder keine Veränderung25 in der Muskeldrehmomentproduktion aufweisen.

Eine wesentliche Einschränkung der Adipositasforschung besteht darin, dass Adipositas typischerweise durch die Anthropometrie des Körpers (BMI) oder die Zusammensetzung (% Körperfett) definiert wird, wobei metabolische Eigenschaften häufig vernachlässigt werden26. Darüber hinaus werden Diskrepanzen in der Literatur hinsichtlich der Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die kontraktile Funktion der Skelettmuskulatur häufig auf die möglicherweise verwirrenden Auswirkungen von Ernährung, Körperzusammensetzung und körperlicher Aktivität auf die Interpretation der Ergebnisse zurückgeführt. Dies ist besonders wichtig in der Humanforschung, wo es nicht möglich ist, diese Muskelvariablen während der gesamten Lebensspanne zu überwachen. Aus diesem Grund ist die Verwendung von Nagetiermodellen zu einem wichtigen Instrument bei der Entwicklung unseres Verständnisses der Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die kontraktile Funktion der Skelettmuskulatur geworden. Ebenso wie Humanstudien sind auch die Ergebnisse aus Nagetierstudien nicht schlüssig. Die Mehrzahl der Belege aus ernährungsinduzierten adipösen Nagetiermodellen deuten darauf hin, dass es entweder keine Veränderung3,27,28,29,30,31,32 oder eine Abnahme33,34 der maximalen Kraftproduktion in isolierten Skelettmuskeln adipöser Nagetiere im Vergleich zu mageren Nagetieren gibt Kontrollen. Interessanterweise wurde jedoch, ähnlich wie bei Studien am Menschen, bei Nagetierstudien, bei denen die diätetische Intervention im Kindesalter durchgeführt wurde, im Vergleich zu mageren Kontrolltieren entweder eine Zunahme31 oder keine Veränderung der kontraktilen Funktion der Skelettmuskulatur32 festgestellt.

Basierend auf den nicht schlüssigen Ergebnissen hinsichtlich der Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die kontraktile Funktion der Skelettmuskulatur scheint es wichtig zu sein, mögliche Stoffwechselunterschiede zwischen den verschiedenen genetischen und ernährungsbedingten Nagetiermodellen zu bestimmen, die zur Auslösung von Fettleibigkeit verwendet werden35,36,37,38. Durch die Beurteilung häufiger Marker des metabolischen Syndroms39,40 kann es möglich sein, die Dichotomie in der Literatur hinsichtlich der Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Skelettmuskelfunktion zu erklären41,42,43,44. Wir gehen davon aus, dass Unterschiede im Verlauf des metabolischen Syndroms darüber entscheiden können, ob Fettleibigkeit zu positiven oder negativen Veränderungen der Skelettmuskelfunktion führt. Negative Muskelanpassungen18,19,20, wie z. B. eine Verringerung der Muskelqualität oder -masse19, wurden auf Veränderungen im Stoffwechsel der Skelettmuskulatur zurückgeführt, die die AMPK-Aktivität45, die Proteinsynthese46 und die Myogenese unterdrücken46,47. Positive Muskelanpassungen3,21,22,23, wie z. B. eine Vergrößerung des Muskelvolumens oder der Muskelquerschnittsfläche48, können auf erhöhte mechanische Belastungen (d. h. eine größere Körpermasse) zurückgeführt werden, die in Kombination mit einem geeigneten Stoffwechselprofil die Muskeln stärken können sich positiv anpassen20.

Energiereiche Diäten werden häufig verwendet, um bei Versuchstieren Fettleibigkeit hervorzurufen. Diäten mit hohem Gehalt an gesättigten Fettsäuren, einfachen Kohlenhydraten (z. B. Saccharose) oder einer Kombination aus beidem können die Körperfettmasse erhöhen, die Glukosetoleranz beeinträchtigen und Entzündungen auslösen49,50. Die für diese Studie gewählte fettarme Kontroll-Chow-Diät wurde in vielen früheren Studien mit Sprague-Dawley-Ratten51,52,53 verwendet und ermöglicht somit einen umfassenden Vergleich mit der Literatur. Bei der HFS-Diät handelt es sich um eine gängige fettleibige Diät, die in unserem Labor häufig verwendet wird16,54,55,56,57,58 und sie wurde so konzipiert, dass sie das nachahmt, was manchmal als typische westliche Diät bezeichnet wird, die reich an Saccharose und viel Fett ist Inhalt. Für die hier verwendeten Tiere im Kindesalter wurden geringfügige Änderungen an unserer Standard-HFS-Diät vorgenommen, um dem höheren Proteinbedarf der heranwachsenden Tiere gerecht zu werden. Frühere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das Alter, in dem diese Diäten zur Förderung von Fettleibigkeit eingeführt werden, eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des metabolischen Syndroms spielt. Beispielsweise zeigten männliche CD-Sprague-Dawley-Ratten, die im Kindesalter einer Diät mit hohem Fett- und Saccharosegehalt (HFS) unterzogen wurden, im Vergleich zu erwachsenen Ratten einen milderen Verlauf des metabolischen Syndroms58. Dieser Befund könnte helfen zu erklären, warum die Induktion von Fettleibigkeit im Kindesalter nicht zwangsläufig zu negativen Veränderungen der Skelettmuskelfunktion führt32. Der Zweck der vorliegenden Studie bestand darin, die Hauptfaktoren zu überwachen, die zur Fettleibigkeit (d. h. Ernährung, körperliche Aktivität, Körpermasse) im Kindes-/Jugendalter beitragen, und festzustellen, ob die Skelettmuskulatur männlicher CD-Sprague-Dawley-Ratten, die einer HFS-Diät unterzogen wurden, in Kinder aus der Kindheit zeigen Anzeichen einer Degeneration, wenn sie später als Erwachsene beurteilt werden. Wir stellten die Hypothese auf, dass der Verzehr einer HFS-Diät im Kindesalter trotz des frühen Fortschreitens des metabolischen Syndroms keine nachteiligen Auswirkungen auf die Morphologie und Mechanik des medialen Gastrocnemius-Muskels haben würde. Da der Anteil von Fettleibigkeit im Kindesalter immer weiter zunimmt, wird diese Studie möglicherweise wichtige Informationen über den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit im frühen Kindesalter und Muskelfunktion sowie Muskelgesundheit während Wachstum und Reifung liefern.

Ab einem Alter von 3 Wochen wurden achtzehn männliche Sprague-Dawley-Ratten nach dem Zufallsprinzip entweder einer fettreichen, saccharosereichen Diät (C-HFS; n = 10) oder einer Standard-Chow-Kontrolldiät (C-CHOW; n = 8) zugeteilt. für 14 Wochen. Allen Tieren wurde nach Belieben Futter und Wasser zur Verfügung gestellt. Die Kontrolldiät war Standard-Nagetierfutter (Lab Diet 5001, St. Louis, MO, USA), bestehend aus 5 % des Gesamtgewichts als Fett, 47,5 % Kohlenhydraten (nur 4 % aus Saccharose), 25 % Protein, 12,5 % aus Ballaststoffen und Mikronährstoffe und 10 % Feuchtigkeit. Die HFS-Diät (Dyets, Bethlehem, PA, USA) bestand aus 20 % des Gesamtgewichts als Fett, 50 % Saccharose, 20 % Protein und 10 % aus Ballaststoffen und Mikronährstoffen. Im Alter von 3 bis 10 Wochen hatte die Ernährung einen etwas höheren Proteingehalt, um den Wachstumsbedarf zu decken (20 % des Gesamtgewichts als Fett, 46 % Saccharose, 24 % Protein und 10 % aus Ballaststoffen und Mikronährstoffen). Alle Versuchsprotokolle und Die Verfahren wurden vom Life and Environmental Sciences Animal Care Committee der University of Calgary genehmigt (Protokoll-Nr.: AC16-0130) und alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien und Vorschriften der University of Calgary sowie in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien59 für durchgeführt Berichterstattung über Tierversuche.

Jede Woche wurde die Körpermasse aufgezeichnet und die Tiere einzeln für 24 Stunden in eine Stoffwechselkammer (Oxymax, Columbus Instruments, OH, USA) gebracht, um die Energieaufnahme, das Aktivitätsniveau und den Sauerstoffverbrauch über den 14-wöchigen Interventionszeitraum zu verfolgen. Die Energieaufnahme wurde anhand der Nahrungsaufnahme berechnet und in kcal/Tag ausgedrückt. Das Aktivitätsniveau basierte auf der durchschnittlichen Anzahl der Infrarotstrahlunterbrechungen pro 10-Minuten-Intervall. Der Sauerstoffverbrauch wurde auf der Grundlage der O2-Kinetik berechnet (VO2 = Vi O2i − Vo O2o) und in Millilitern pro Minute im Verhältnis zur Körpermasse (ml/min/kg) ausgedrückt.

Am Ende der Fütterungsperiode wurden die Ratten mit Isofluran betäubt und die Körperzusammensetzung mittels dualer Röntgenabsorptiometrie (DXA) unter Verwendung einer Software für Kleintiere (Hologic QDR 4500; Hologic, Bedford, MA, USA) analysiert. Pro Tier wurden drei Scans durchgeführt, wobei die Mittel für Analysen verwendet wurden.

Sekundäranalysen wurden an Stoffwechselmarkern durchgeführt, die aus zuvor veröffentlichten Daten58 gesammelt wurden, um direkte Vergleiche zwischen C-CHOW- und C-HFS-Ratten anzustellen. Kurz gesagt, am Ende des 14-wöchigen Interventionszeitraums und nach einem 16-stündigen Fasten wurden die Ratten mit Isofluran anästhesiert, ihnen wurde Blut entnommen und die folgenden Analysen wurden zur Bestimmung von Glukose, Insulin, Lipiden und Cholesterin durchgeführt. Zur Beurteilung der Glukosereaktion wurde ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) mit einer Glukosebelastung von 2 g/kg Körpergewicht durchgeführt, um den dynamischen Blutzucker (Glukose-OGTT) von 0 bis 120 Minuten zu bestimmen. Um die Insulinsensitivität des gesamten Körpers (Insulin-OGTT)60 zu beurteilen, wurde der zusammengesetzte Insulinsensitivitätsindex (CISI) unter Verwendung von Proxy-Messungen aus dem OGTT61 bestimmt. Standardkolorimetrische Tests (Calgary Lab Services, Calgary, AB, Kanada) wurden verwendet, um Nüchternserumtriglyceride (TG), High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) und Gesamtcholesterin (Total-C) zu analysieren. LDL-Cholesterin (LDL-C) wurde wie folgt berechnet: Gesamt-C minus HDL-C minus (TG/2,2).

Ein Rat 27 Multiplex Discovery Assay mit Luminex® xMAP-Technologie (Eve Technologies, AB, Kanada) wurde verwendet, um 27 Marker im Serum (Eotaxin, EGF, Fractalkine, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL- 4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12 (p70), IL-13, IL-17A, IL-18, IP-10/CXCL10, GRO/KC, IFN-γ, TNF-α , G-CSF, GM-CSF, MCP-1, Leptin, LIX, MIP-1α, MIP-2, RANTES, VEGF) gemäß den Herstellerangaben. Analytwerte, die außerhalb der Kurve oder außerhalb des Bereichs (OOR) lagen, wurden entsprechend angepasst, basierend auf dem ihnen zugewiesenen Wert der niedrigen Fluoreszenzintensität (FI). Zwei Analyten (GRO/KC, IFN-γ) wurden aus den Analysen entfernt, da viele Werte außerhalb des Bereichs lagen.

Nach mechanischen Tests wurden die Tiere eingeschläfert und der linke mediale Gastrocnemius entnommen. Das mittlere Nassgewicht des Gastrocnemius wurde gemessen, der Muskel wurde in Isopentan schockgefroren, in flüssigen Stickstoff getaucht und bei –80 °C gelagert.

Die quantitative Reverse-Transkription-Polymerase-Kettenreaktion (rt-qPCR) wurde verwendet, um die Genexpression für eine Vielzahl zellulärer Marker im medialen Gastrocnemius-Muskel zu bewerten. Marker bewerteten diejenigen, die mit zellulärem Stress (IL-6, MCP-1, TNFα), Lipidtröpfchenspeicherung (Fsp27, Leptin, Adiponektin), Zelltod (IL-1β, Cytochrom-C, Caspase-3) und Myogenese (Pax7) zusammenhängen , MyoD, Myf5, Myogenin, Mrf4). Gefrorene Gewebeproben wurden bei –80 °C in flüssigem Stickstoff mit einem Braun-Mikrodismembrator (Braun Biotech International, Allentown, PA) pulverisiert, wobei die Gesamt-RNA mithilfe der TriSpin-Methode62 isoliert wurde. qPCR-Analysen wurden mit einem iCycler (BioRad Laboratories, Inc., Mississauga, ON) durchgeführt, wobei alle Analysen doppelt auf einer einzelnen 96-Well-Platte unter Verwendung der 2-∆∆CT-Methode unter optimalen Bedingungen, die den qPCR-Kriterien entsprachen, durchgeführt wurden. 18S-rRNA wurde als Housekeeping-Gen verwendet, um die Genexpressionswerte in allen Proben zu normalisieren. Sequenzen für alle verwendeten validierten rattenspezifischen Primer sind im Ergänzungsmaterial – Tabelle S1 – bereitgestellt.

12-µm-Querschnitte von Gewebeproben des medialen Gastrocnemius wurden auf einem Kryostat hergestellt und auf Objektträgern montiert. Die Objektträger wurden an der Luft getrocknet und 7 Tage lang in 10 % neutral gepuffertem Formalin fixiert. Die Objektträger wurden 1 Stunde lang bei 60 °C in Bouins Fixierlösung getaucht, mit destilliertem Wasser gewaschen und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur in PicroSirius Red Solution (Sigma-Aldrich, Oakville, ON, Kanada) gelegt. Die Objektträger wurden zwei schnellen Waschungen in 1 %iger Essigsäure unterzogen, in drei schnellen Wechseln mit 100 %igem Ethanol dehydriert, mit 2 × 1 Minute in Xylol geklärt und mit DPX-Eindeckmedium fixiert. Gefärbte Muskelquerschnitte wurden mit 10-facher Vergrößerung auf einem Olympus BX53-Lichtmikroskop (Olympus, Center Valley, PA, USA) abgebildet und mit einem benutzerdefinierten MatLab-Programm analysiert. Der gesamte Muskelquerschnitt wurde erfasst und der Kollagengehalt als Prozentsatz der Muskelquerschnittsfläche berechnet.

Mediale Gastrocnemius-Gewebeproben (~ 30 mg) wurden gefriergetrocknet und zu einem Pulver gemahlen. Den Gewebeproben wurde eine KOH-Lösung zugesetzt, sie 1 Stunde lang in einen Ofen bei 70 °C gestellt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. 2 M Tris-HCL (pH 7,5) wurde zugegeben, die Röhrchen wurden 5 Minuten lang zentrifugiert und der Überstand gesammelt. 200 μl GPO-Triglyceridreagenz (Kat.-Nr. T7532, Pointe Scientific Inc., Lincoln Park, MI, USA) wurden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben und auf 37 °C vorgewärmt. Anschließend wurden Standards (Kat.-Nr. T7531-STD, Pointe Scientific Inc., Lincoln Park, MI, USA) und Proben in jede Vertiefung gegeben und die 96-Well-Platte weitere 5 Minuten lang auf 37 °C erwärmt. Ein SpectraMax 190-Spektrophotometer (Molecular Devices, San Jose, CA, USA) wurde verwendet, um die Lichtintensität bei einer Wellenlänge von 500 nm für jede Probe zu quantifizieren. Unter Verwendung von 6 Standards (0–32 µg) wurde eine lineare Regression formuliert und der Triglyceridgehalt für jede Probe bestimmt. Der mediale Gastrocnemius-Lipidgehalt wurde als Prozentsatz des Muskelfeuchtgewichts ausgedrückt.

Der mediale Gastrocnemius des rechten Hinterbeins wurde freigelegt und sein distales Ende mit einem Stück Fersenbeinknochen freigelegt. Um den freiliegenden Nervus tibialis wurde eine Nervenmanschettenelektrode befestigt, die eine elektrische Stimulation des medialen Gastrocnemius ermöglichte. Die Tiere wurden in Bauchlage in einer Hängematte positioniert und in einem stereotaktischen Rahmen gesichert, wobei die Hinterbeine mit Knochenstiften sicher fixiert wurden. Die mediale Gastrocnemius-Sehne wurde über eine Knochenklemme an einem Kraftaufnehmer (LCM201-100N, OMEGA Engineering Inc., Stamford, CT, USA) befestigt. Der Kraftwandler wurde an einem Servomotor (404LXR, Parker Hannifin Corporation, Irwin, PA, USA) montiert, der von Motion Planner Software (Motion Planner 16, Parker Hannifin Corporation, Irwin, PA, USA) betrieben wurde. Die Nervenmanschettenelektrode wurde an einen Grass S8800-Stimulator (Grass Technologies, West Warwick, RI, USA) angeschlossen und die Kraft und Länge des medialen Gastrocnemius wurden mit der WinDaq-Software (DATAQ Instruments, Akron, OH, USA) aufgezeichnet und angezeigt. Die Körperkerntemperatur (~ 37 °C) wurde genau überwacht, und der exponierte MG wurde mit warmer, mit Kochsalzlösung getränkter Gaze bedeckt und unter einer Wärmelampe erwärmt.

Der mediale Gastrocnemius wurde auf seine minimale In-vivo-Muskellänge (C-CHOW: 35 ± 0,6 mm; C-HFS: 35 ± 0,5 mm) eingestellt, definiert als 0 mm. Bei jedem Versuch wurde der MG supramaximal stimuliert, sodass alle motorischen Einheiten aktiviert wurden63. Aus dieser Anfangslänge wurde dann in Schritten von 1 mm die maximale isometrische Kraft bestimmt. Sobald der mediale Gastrocnemius auf seine neue Länge gedehnt war, wurde er 5 Sekunden lang gehalten, um eine Entspannung der passiven Kraft zu ermöglichen. Die durchschnittliche mediale passive Kraft des Gastrocnemius wurde über 500 ms vor der Muskelstimulation aufgezeichnet. Anschließend wurde der Muskel durch fusionierte tetanische Kontraktionen aktiviert (Dauer: 200 ms, Frequenz: 120 Hz, Impulsdauer: 0,1 ms). Nach jeder Aktivierung wurde der mediale Gastrocnemius 3 Minuten lang auf seine minimale In-vivo-Länge (0 mm) zurückgeführt. Die Gesamtkraft wurde als die Spitzenkraft definiert, die der mediale Gastrocnemius während der Aktivierung erzeugte. Die aktive Kraft des medialen Gastrocnemius wurde als Gesamtkraft abzüglich der passiven Kraft auf den entsprechenden Längen berechnet, wobei man sich darüber im Klaren war, dass dies die aktive Kraft möglicherweise leicht unterschätzt64. Die optimale Länge des medialen Gastrocnemius wurde als die Muskellänge definiert, bei der der mediale Gastrocnemius die maximale aktive isometrische Kraft erzeugte65.

Die absolute Muskelkraft wurde als die maximale aktive isometrische Kraft definiert, die bei optimaler Länge erzeugt wird. Die Muskelqualität wurde als absolute Muskelkraft, normalisiert auf Muskelmasse, definiert. Muskelstress wurde als absolute Muskelkraft definiert, normalisiert auf die physiologische Querschnittsfläche (PCSA), bewertet anhand histologischer Querschnitte. Die relative Muskelkraft wurde als absolute Muskelkraft, normalisiert auf die Körpermasse, definiert.

Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS-Software (IBM SPSS Statistics 23, Chicago, IL, USA) durchgeführt. Die Daten wurden mithilfe von Boxplots auf Ausreißer, mit dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalität und mit dem Mauchly-Test auf Sphärizität (Greenhouse-Geisser-Korrektur) sowie dem Levene-Test auf Homogenität der Varianz auf Gleichheit der Varianz untersucht. Eine Zwei-Wege-ANOVA mit wiederholten Messungen wurde durchgeführt, um alle signifikanten Wechselwirkungen zwischen Ernährung × Zeit und wöchentlicher Kalorienaufnahme, Körpermasse, Aktivitätsniveau und Sauerstoffverbrauch über den 14-wöchigen Interventionszeitraum zu bestimmen. Eine zweifache gemischte ANOVA wurde verwendet, um alle signifikanten Wechselwirkungen zwischen Ernährung × Länge der medialen Gastrocnemius-Kraft für die aktive und passive FLR zu bestimmen. Wenn eine signifikante Zwei-Wege-Interaktion gefunden wurde, wurden paarweise Vergleiche unter Verwendung von Bonferroni-Post-hoc-Anpassungen gemeldet. Es wurden unabhängige T-Tests durchgeführt, um Unterschiede in der Körperzusammensetzung, Markern des metabolischen Syndroms, Serumproteinen (27-Plex) und medialer Gastrocnemius-Genexpression, Morphologie und Mechanik zwischen C-CHOW- und C-HFS-Ratten zu bestimmen. Wenn die Daten nicht normalverteilt waren, wurde der Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Alle Daten werden in den Tabellen und Ergänzungstabellen als Mittelwerte ± 1 Standardabweichung dargestellt. Die Daten in den Abbildungen stellen Mittelwerte dar, wobei Fehlerbalken Standardabweichungen darstellen. Die Daten wurden bei p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen, zweiseitig.

Es gab einen statistisch signifikanten Haupteffekt der Zeit (p < 0,001), der Ernährung (p < 0,001) und der Interaktion zwischen Ernährung und Zeit für die wöchentliche Kalorienaufnahme (p = 0,002). Basierend auf einem Post-hoc-Vergleich zeigten C-HFS-Ratten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten von Woche 4 bis 14 der Fütterungsperiode einen signifikanten Anstieg der täglichen Energieaufnahme, der von einer um 44 % höheren Energieaufnahme in Woche 4 reichte (S < 0,001) zu einer um 71 % höheren Energieaufnahme in Woche 14 (p = 0,001, Abb. 1A). Über die Dauer des Interventionszeitraums nahmen C-HFS-Ratten (112 ± 3 kcal/Tag) im Durchschnitt 37 kcal/Tag (29 bis 50 kcal/Tag) mehr zu sich als die C-CHOW-Ratten (75 ± 3 kcal/Tag). ). Da 39,2 % der Gesamtkalorien in der C-HFS-Diät aus Fett bestehen, konsumierten C-HFS-Ratten durchschnittlich 43,9 kcal/Tag als Fett.

Wöchentliche Tiermerkmale über den Fütterungszeitraum mit der Chow-Diät oder der HFS-Diät (High Fat High Sugar). (A) Zeigt die über 24 Stunden verfolgte Energieaufnahme an. (B) Zeigt die Körpermasse an. (C) Zeigt das durchschnittliche Aktivitätsniveau pro 10-Minuten-Fenster an, das über 24 Stunden verfolgt wird. (D) Zeigt den O2-Verbrauch pro Minute und kg Körpermasse an, der über einen Zeitraum von 24 Stunden verfolgt wird. Die X-Achse stellt die Dauer der Fütterungsperiode in Wochen dar. Alle Wechselwirkungen zwischen Ernährung und Zeit waren signifikant (p < 0,05). Datenpunkte stellen den Durchschnitt dar, während Fehlerbalken die Standardabweichung darstellen. „*“ stellt einen statistisch signifikanten (p < 0,05) Unterschied zwischen den Gruppen dar.

In Bezug auf wöchentliche Bewertungen der Körpermasse gab es einen statistisch signifikanten Haupteffekt der Zeit (p < 0,001), der Ernährung (p = 0,029) und der Interaktion zwischen Ernährung und Zeit (p < 0,001). Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass die Körpermasse der mit HFS gefütterten Ratten von Woche 12 bis zum Ende des Interventionszeitraums im Vergleich zu C-CHOW-Ratten größer war (Abb. 1B). Am Ende des Interventionszeitraums war die Körpermasse der C-HFS-Ratten 16 % größer als die der C-CHOW-Ratten (p = 0,001, Tabelle 1).

Es gab einen statistisch signifikanten Haupteffekt der Zeit (p < 0,001), der Ernährung (p = 0,015) und der Interaktion zwischen Ernährung und Zeit (p < 0,001). C-HFS-Ratten hatten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten ein um bis zu 64 % höheres Aktivitätsniveau (Woche 4, p = 0,001), wobei das Aktivitätsniveau zwischen den Wochen 2 und 4 des Interventionszeitraums signifikant höher war (Abb. 1C). Diese erhöhten Aktivitätsniveaus gingen mit einem signifikanten Haupteffekt der Zeit (p < 0,001), der Ernährung (p = 0,004) und der Wechselwirkung zwischen Ernährung und Zeit auf den Sauerstoffverbrauch (p < 0,001) einher, mit einem bis zu 40 % höheren Sauerstoffverbrauch in C -HFS-Ratten als C-CHOW-Ratten (Woche 2, p < 0,001) und C-HFS-Ratten mit deutlich höherem Sauerstoffverbrauch zwischen Woche 1 und 4 des Interventionszeitraums (Abb. 1D).

Am Ende des Interventionszeitraums hatten C-HFS-Ratten im Mittel eine um 117 % größere Fettmasse (p = 0,001) und einen um 88 % höheren Körperfettanteil (p = 0,001) als die C-CHOW-Kontrollratten (Abb. 2). ). C-HFS-Ratten hatten außerdem 5 % weniger fettfreie Körpermasse als die C-CHOW-Ratten, was einer statistischen Signifikanz nahe kam (p = 0,058). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Knochenmineraldichte (BMD) zwischen den beiden Tiergruppen (p = 0,161, Tabelle 1).

Körperzusammensetzung. Die Körperzusammensetzung wurde mittels dualer Röntgenabsorptiometrie (DXA) analysiert. Die Bilder zeigen Beispielscans für (A) CHOW- und (B) HFS-Ratten (nach 14-wöchiger Diät).

Es gab keine Unterschiede im Nüchternblutzucker- und Insulinspiegel zwischen den Ratten der C-HFS- und der C-CHOW-Gruppe. Während des OGTT wurden keine Unterschiede in der Glukosefläche unter der Kurve (AUC) festgestellt. Die Insulin-AUC war jedoch bei C-HFS-Ratten um 113 % größer als bei C-CHOW-Ratten (p = 0,027), was zu einer 54 %igen Abnahme der Insulinsensitivität bei C-HFS-Ratten führte (p = 0,019, Tabelle 2). Der zeitliche Verlauf der Insulin- und Glukosereaktion während des OGTT ist im Ergänzungsmaterial enthalten – Tabelle S2 und Abb. S1. C-HFS-Ratten zeigten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten keine erhöhten TG-Werte, die Cholesterinwerte (LDL-C: 154 %, HDL-C: 46 %, Gesamt-C: 42 %) waren jedoch signifikant erhöht. Es gab jedoch keine erkennbaren Unterschiede im TG:HDL-Verhältnis (p = 0,919, Tabelle 2).

C-HFS-Ratten hatten im Vergleich einen 1,5-fach höheren Leptinspiegel (p = 0,001), einen 1,5-fach niedrigeren MIP-2-Spiegel (p = 0,039) und einen 1,6-fach niedrigeren IL-6-Spiegel (p = 0,006). an C-CHOW-Ratten (Tabelle 3). Es gab auch einen Trend (p = 0,054), dass VEGF bei C-HFS-Tieren im Vergleich zu C-CHOW-Tieren höher war.

C-HFS-Ratten zeigten im Vergleich zu C-CHOW-Tieren signifikante Veränderungen in der medialen Gastrocnemius-Genexpression, vorwiegend bei myogenen und proinflammatorischen Markern (Tabelle 4). C-HFS-Ratten hatten eine 1,3-fach höhere Genexpression für IL-1β (p = 0,002), eine 2,0-fach höhere Genexpression für Caspase-3 (p = 0,001) und eine 1,5-fach höhere Genexpression für TNFα, das im Vergleich zu C-CHOW-Ratten eine statistische Signifikanz (p = 0,053) erreichte (Tabelle 4). C-HFS-Ratten hatten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten eine 2,2- bis 3,0-fach höhere Genexpression der myogenen Marker (MyoD, Myf5, Myogen) (Tabelle 4).

Es wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der medialen Gastrocnemius-Muskelmasse (p = 0,448), der PCSA (p = 0,211) oder des Lipidgehalts (p = 0,658) zwischen den beiden Rattengruppen festgestellt (Tabelle 5). Der einzige signifikante Unterschied in der Muskelmorphologie bestand im Kollagengehalt (Abb. 3), wobei C-HFS-Ratten einen durchschnittlich 58 % höheren Kollagengehalt (p = 0,004) aufwiesen als die C-CHOW-Ratten (Tabelle 5).

Morphologie des medialen Gastrocnemius-Muskels. Die Bilder zeigen histologische Querschnitte der medialen Gastrocnemius-Muskelfärbung mit Picro-Sirius Red für (A) eine beispielhafte C-CHOW- und (B) eine beispielhafte C-HFS-Gruppenratte. Gewebe wurde nach der Tötung gewonnen. Muskelfasern sind gelb gefärbt und Kollagen ist rot gefärbt. Der Maßstabsbalken stellt 400 µm dar.

Ohne Unterschiede in der medialen Gastrocnemius-Muskelmasse (p = 0,448), PCSA (p = 0,211, Tabelle 5) oder der absoluten Muskelkraft (p = 0,524), keine Unterschiede in der Muskelqualität (p = 0,233) und Muskelstress (p = 0,286, Tabelle 5) wurden zwischen C-CHOW- und C-HFS-Ratten nachgewiesen. Der einzige signifikante Unterschied bestand darin, dass die relative Muskelkraft bei C-HFS-Ratten um 18 % niedriger war als bei C-CHOW-Ratten (p = 0,020, Tabelle 5).

Trotz ähnlicher Tibialängen (C-CHOW: 44,4 ± 1,3 mm; C-HFS: 45,6 ± 1,3 mm) und des medialen Gastrocnemius, der ähnliche minimale In-vivo-Längen aufweist (C-CHOW: 35 ± 0,6 mm; C-HFS: 35). ± 0,5 mm) und absoluten Muskelkräften (Tabelle 5) wurde die FLR der C-HFS-Ratten im Vergleich zur FLR der C-HFS-Ratten für die aktiven (Abb. 4A) und passiven Kräfte (Abb. 4B) zu kürzeren Muskelfaserlängen verschoben C-CHOW-Ratten. Bei den C-HFS-Ratten trat die maximale aktive Kraft bei einer kürzeren durchschnittlichen Muskellänge auf als bei den C-CHOW-Ratten (CHOW: 8,6 mm, HFS: 6,9 mm, Abb. 4A). Aufgrund dieser Verschiebung erzeugten C-HFS-Ratten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten eine um 32 bis 63 % größere aktive Kraft bei kurzen Muskellängen (0–2 mm). C-HFS-Ratten erzeugten im Vergleich zu den passiven Kräften der C-CHOW-Ratten auch 30 bis 57 % größere passive Kräfte des medialen Gastrocnemius bei großen Muskellängen (4 mm, 7–9 mm) (Abb. 4B).

Medialer Gastrocnemius – aktive und passive Kraft-Längen-Beziehungen. Die mediale Gastrocnemius-Änderung der Muskellänge wird auf der x-Achse angezeigt. 0 mm stellt die minimale In-vivo-Muskellänge dar (C-CHOW: 35 ± 0,6 mm; C-HFS: 35 ± 0,5 mm). (A) Die aktive Kraft wird auf der Y-Achse angezeigt, wobei die Datenpunkte die durchschnittliche isometrische Kraft darstellen. Mit polynomialen Trendlinien angepasste Daten, wobei C-CHOW einen R2 = 0,99 und C-HFS einen R2 = 0,99 hat. (B) Passive Kraft auf der Y-Achse angezeigt, wobei die Datenpunkte die durchschnittliche passive Kraft darstellen. Daten angepasst an exponentielle Trendlinien, wobei C-CHOW einen R2 = 0,98 und C-HFS einen R2 = 0,98 hat. Fehlerbalken stellen Standardabweichungen dar. „*“ stellt einen statistisch signifikanten (p < 0,05) Unterschied zwischen den Gruppen dar.

Der Zweck dieser Studie bestand darin, festzustellen, ob der Verzehr einer HFS-Diät ab dem Absetzen zu Veränderungen in der Morphologie und Mechanik der Skelettmuskulatur bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten im Vergleich zu Tieren führt, denen eine CHOW-Diät verabreicht wurde. Die Hauptergebnisse dieser Studie waren, dass C-HFS-Ratten: (1) eine größere Körpermasse und einen höheren Körperfettanteil hatten; (2) zeigte frühe Anzeichen eines metabolischen Syndroms (dh erhöhtes LDL-Cholesterin und verringerte Insulinsensitivität); (3) eine mögliche Beeinträchtigung des Muskelumbaus nachgewiesen wurde; (4) erzeugte eine geringere relative Muskelkraft; und (5) eine Verschiebung der FLR aufwies, was darauf hinweist, dass der mediale Gastrocnemius im Vergleich zu C-CHOW-Ratten bei kürzeren Muskelfaserlängen operierte.

Bei der Überwachung der Hauptursachen für Fettleibigkeit (d. h. Aufnahme einer energiereichen Diät, Aktivitätsniveau) im Kindes- und Jugendalter bei Sprague-Dawley-Ratten stellten wir fest, dass der Verzehr einer HFS-Diät im Vergleich zu einer CHOW-Diät zu einer erhöhten Gesamtkörpermasse, also Fettmasse, führte und Körperfettanteil, ähnlich den Berichten bei erwachsenen Ratten54,55. Interessanterweise trat trotz eines signifikanten Anstiegs der Energieaufnahme bei C-HFS-Ratten ab Woche 4 ein signifikanter Unterschied in der Körpermasse erst ab Woche 7 des Fütterungsinterventionszeitraums auf, etwa zu dem Zeitpunkt, als die Ratten in die Pubertät und ins junge Erwachsenenalter eintraten54. Ob Sexualhormone möglicherweise eine Rolle bei der Reaktion auf die Ernährung spielen, muss noch geklärt werden.

Der verzögerte Anstieg der Körpermasse kann auf die höheren Aktivitätsniveaus zurückgeführt werden, die zu Beginn der HFS-Diät-Interventionsperiode bei den Ratten der C-HFS-Gruppe im Vergleich zu den Ratten der C-CHOW-Gruppe beobachtet wurden. Ein durch Leptin stimulierter Anstieg der Aktivität des sympathischen Nervensystems44 könnte diesen Anstieg der Aktivitätsniveaus bei Ratten der C-HFS-Gruppe erklären. Es hat sich gezeigt, dass erhöhte Leptinspiegel im Blut66 eine Steigerung des Stoffwechsels der Skelettmuskulatur stimulieren67 und so zur Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase beitragen68,69. Dieser Weg könnte auch dazu beitragen, den Anstieg des Sauerstoffverbrauchs zu erklären, der bei C-HFS-Ratten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten beobachtet wurde. Überraschenderweise hatten C-HFS-Ratten trotz eines Anstiegs des Aktivitätsniveaus und der Körpermasse eine um 5 % geringere fettfreie Körpermasse (p = 0,058) als C-CHOW-Ratten, ein Hinweis auf mögliche Beeinträchtigungen der Muskelregeneration bei C-HFS-Ratten46,70 ,71,72.

Da die Energieüberladung der HFS-Diät das Fettgewebe von C-HFS-Ratten erheblich metabolisch belastet, was durch eine Abnahme der Insulinsensitivität73 und erhöhte Blut-Leptinspiegel74 angezeigt wird, war es überraschend zu beobachten, dass sowohl der Blutzucker- als auch der Triglyceridspiegel ähnlich waren Ratten der C-HFS- und C-CHOW-Gruppe. Allerdings benötigten C-HFS-Ratten eine erhöhte Insulinsekretion, um die systemische Glukose angemessen zu regulieren75. Diese Resistenz gegen die Wirkung von Insulin spiegelt sich im deutlich niedrigeren CISI-Wert bei C-HFS-Ratten wider, was deren geringere Insulinsensitivität im Vergleich zu C-CHOW bestätigt. Trotz höherer Gesamt-C-, LDL-C- und HDL-C-Werte bei C-HFS-Ratten lassen die ähnlichen TG:HDL-C-Verhältnisse der C-HFS- und C-CHOW-Ratten darauf schließen, dass bei den C-HFS-Ratten möglicherweise erhöhte Cholesterinwerte im Blut vorliegen noch nicht schädlich für die Stoffwechselgesundheit sein, könnte aber fortschreiten, wenn die Ratten über einen längeren Zeitraum auf der Diät bleiben76. Die Fähigkeit des Fettgewebes von C-HFS-Ratten, die Energieüberladung der HFS-Diät abzufedern, ist es wahrscheinlich, die es C-HFS-Ratten ermöglichte, die metabolische Homöostase77 aufrechtzuerhalten, das Vorhandensein eines chronischen, leicht entzündlichen Zustands78 zu mildern und Spillover und Ektopie zu verhindern Speicherung von Lipiden im Skelettmuskel44,79. Daher zeigten C-HFS-Ratten im Gegensatz zu dem Lipidgehalt von 22 %, der zuvor im Vastus lateralis von erwachsenen Ratten, die eine HFS-Diät zu sich nahmen, berichtet wurde, nur einen Lipidgehalt von 1 % im medialen Gastrocnemius, ähnlich dem, der bei den C-CHOW-Ratten beobachtet wurde. Es gab keine erkennbaren Unterschiede im medialen Gastrocnemius-Lipidgehalt zwischen C-HFS und C-CHOW. Die beiden Gruppen wiesen ähnliche Werte der Fsp27-, Leptin- und Adiponektin-Genexpression auf, was darauf hindeutet, dass sich die Lipidtröpfchen nicht ausdehnten80 und dass der Muskelglukose- und Fettsäurestoffwechsel44,81 unverändert blieb. Der größte Unterschied in der Muskelmorphologie war die um 58 % größere Kollagenablagerung im medialen Gastrocnemius von C-HFS-Ratten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten, was einen weiteren Hinweis auf mögliche Beeinträchtigungen der Muskelregeneration, möglicherweise durch Fibrose, bei den C-HFS-Ratten liefert46 ,70,71,72.

Beeinträchtigungen der Muskelregeneration, insbesondere wenn sie über einen längeren Zeitraum anhalten, sind ein Kennzeichen der Ätiologie vieler degenerativer Muskelerkrankungen, die die Muskelkontraktionsfunktion beeinträchtigen82. Basierend auf den erhöhten Werten der TNFα-, IL-1β- und Caspase-3-Genexpression im medialen Gastrocnemius von C-HFS-Ratten weisen unsere Ergebnisse auf einen erhöhten Grad der Muskelgewebedegeneration bei C-HFS-Ratten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten hin71. Erhöhte IL-1β-Spiegel werden mit zahlreichen degenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht83,84 aufgrund der Fähigkeit von IL-1β, starke Entzündungsreaktionen auszulösen85. Darüber hinaus ist bekannt, dass IL-1β und Caspase-3 (d. h. Henker-Caspase) eine wichtige Rolle bei der Apoptose spielen71,86. Erhöhtes TNFα hat möglicherweise die proinflammatorische Reaktion im medialen Gastrocnemius von C-HFS-Ratten ausgelöst, da TNFα bekanntermaßen die IL-1β-Sekretion durch Phagozyten stimuliert und gleichzeitig Caspase-3 über Caspase-8-extrinsische Apoptosewege aktiviert86,87. Interessanterweise wiesen C-HFS-Ratten trotz erhöhter Degeneration des Muskelgewebes bei C-HFS-Ratten und im Gegensatz zu früheren Berichten in der Adipositas-Literatur46,47 im Vergleich eher erhöhte als verringerte Genexpressionsniveaus für myogene Marker im medialen Gastrocnemius auf an C-CHOW-Ratten71,88. Diese Kombination einer erhöhten Muskeldegeneration mit einem gleichzeitigen Anstieg der Marker für die Muskelregeneration bei C-HFS-Ratten weist darauf hin, dass bei C-HFS-Ratten im Vergleich zu C-CHOW-Ratten wahrscheinlich ein signifikanter Umbau stattfand71. Angesichts der Überproduktion extrazellulärer Matrixkomponenten, die mit fibrotischen Ereignissen einhergehen, wie sie im medialen Gastrocnemius von C-HFS-Ratten beobachtet werden (Abb. 5) und bekanntermaßen schließlich zu einem Verlust der Muskelfunktion führt71,89, legen diese Ergebnisse weiterhin nahe, dass C-HFS-Ratten zeigten Beeinträchtigungen der Muskelregeneration43,70,72.

Hinweis auf eine beeinträchtigte Muskelregeneration bei HFS-Ratten. Die Bilder zeigen beispielhafte histologische Querschnitte des medialen Gastrocnemius-Muskels, gefärbt mit Picro-Sirius-Rot. Muskelfasern sind gelb und Kollagen rot gefärbt. Der Maßstabsbalken stellt 40 µm dar.

Die erhöhte Kollagenablagerung bei C-HFS-Ratten hatte jedoch keinen Einfluss auf die Anzahl paralleler Sarkomere im medialen Gastrocnemius, was in Übereinstimmung mit früheren Studien zu derselben Kraftkapazität bei Ratten der C-HFS- und C-CHOW-Gruppe führte27. 32. Die erhöhte Kollagenablagerung bei C-HFS im Vergleich zu C-CHOW-Ratten veränderte den medialen Gastrocnemius-PCSA nicht, was zu ähnlichen Muskelbelastungen (d. h. Kraft/PCSA) in den beiden Tiergruppen führte. Dieser letztgenannte Befund steht im Widerspruch zu früheren Fettleibigkeitsstudien an Nagetieren31,33,34, diese wurden jedoch an einem anderen Muskel (Extensor Digitorum Longus und Soleus) durchgeführt. Da Kraft, Muskelmasse und Muskelqualität bei Ratten der C-HFS- und C-CHOW-Gruppe gleich sind, stehen unsere Ergebnisse im Widerspruch zu dem, was in anderen Studien an adipösen Nagetieren berichtet wurde31. Die Verringerung einer geringeren relativen Muskelkraft (d. h. Kraft/Körpermasse) bei C-HFS-Ratten im Vergleich zu Ratten der C-CHOW-Gruppe ist vollständig auf die erhöhte Körpermasse zurückzuführen, und dieses Ergebnis stimmt mit früheren Beobachtungen bei Nagetieren überein28,33. Die mediale Gastrocnemius-Muskelkraft war bei C-HFS im Vergleich zu Ratten der C-CHOW-Gruppe nicht signifikant verändert. Ob dies vorteilhaft oder schädlich ist, lässt sich nur schwer sagen, da die erhöhte Körpermasse bei den C-HFS-Ratten im Vergleich zu den Ratten der C-CHOW-Gruppe mehr Kraft erfordert und vermutlich mit einer größeren mechanischen Belastung bei C-HFS-Ratten verbunden wäre90. Unser Befund könnte daher auf eine verminderte Fähigkeit zur Anpassung an äußere Belastungen im medialen Gastrocnemius von C-HFS-Ratten hinweisen46,70,72.

Obwohl die Muskelqualität (dh Kraft/Muskelmasse) bei den C-HFS-Ratten unverändert blieb, deuten indirekte Hinweise darauf hin, dass es signifikante Unterschiede in der Muskelarchitektur zwischen Ratten der C-HFS- und der C-CHOW-Gruppe gab. Die Verschiebung hin zu einer kürzeren Muskellänge im passiven und aktiven FLR des medialen Gastrocnemius der C-HFS-Ratten lässt darauf schließen, dass die Anzahl der Sarkomeren in Serie91 bei C-HFS im Vergleich zu Ratten der C-CHOW-Gruppe geringer war. Daher waren die Kraft bei einer gegebenen absoluten Verkürzungsgeschwindigkeit und die maximale unbelastete Verkürzungsgeschwindigkeit bei C-HFS-Ratten wahrscheinlich beeinträchtigt, obwohl die maximale isometrische Muskelkraft aufrechterhalten wurde92,93. Eine Abnahme der seriellen Sarkomere94 wäre mit einer größeren Sarkomerexkursion bei einer gegebenen Änderung des Gelenkwinkels95,96 und damit einer größeren passiven Sarkomerkraft97,98,99,100 verbunden, was sich wahrscheinlich auf der Ebene des gesamten Muskels widerspiegeln würde. Da die Sarkomerexkursion als primärer Regulator der Anzahl serieller Sarkomere gilt95, deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass bei C-HFS-Ratten geringere Muskellängenveränderungen auftraten und sie daher im Vergleich zu C-CHOW-Ratten möglicherweise einen geringeren Gelenkbewegungsbereich nutzen. Da die mechanischen Eigenschaften isolierter Muskeln jedoch nicht immer die funktionellen Anforderungen synergistischer Muskelgruppen in vivo auf offensichtliche Weise widerspiegeln101,102,103, kann man nur darüber spekulieren, wie sich die Veränderungen in der medialen Gastrocnemius-Mechanik bei der Beurteilung der Bewegungsmuster von C. manifestieren würden -HFS-Ratten.

Es gibt Hinweise auf eine Verringerung der oxidativen Enzymaktivität und einen Anstieg des Lipidgehalts in der Skelettmuskulatur bei Fettleibigkeit in den drei Hauptfasertypen14. Es wird jedoch angenommen, dass die Auswirkungen von Fettleibigkeit bei Muskeln mit unterschiedlichen Anteilen an Muskelfasertypen unterschiedlich sind13. Der Gastrocnemius und der Vastus lateralis bei Sprague-Dawley-Ratten bestehen hauptsächlich aus schnell zuckenden Fasern, während der Soleus fast ausschließlich aus langsam zuckenden Fasern besteht104. Frühere Studien an Nagetieren haben gezeigt, dass die intramuskuläre Fettansammlung nach einer fettreichen Ernährung bei schnell zuckenden Muskeln stärker ausgeprägt ist als bei langsam zuckenden Muskeln56,57. Es scheint, dass die hohe Oxidationskapazität langsam kontrahierender Muskeln vor durch Fettleibigkeit verursachten Muskelschäden schützen kann57, während die hohe glykolytische Kapazität in Muskeln wie dem Vastus lateralis leichter zu Fettansammlungen, Entzündungen und Fibrose durch Fettleibigkeit führt16.

Darüber hinaus wurde über frühe und potenziell schädliche Veränderungen im Muskel, wie Fibrose und lokale Entzündungen, nach der Exposition gegenüber einer fettreichen Saccharose-Diät im Vastus lateralis16 berichtet, der eine ähnliche gemischte Faserzusammensetzung wie der Gastrocnemius aufweist57. Die hohe Zusammensetzung der schnell zuckenden Fasern des Gastrocnemius und seine im Vergleich zum Soleus der Ratte geringe aerobe Kapazität könnten zur Erklärung der in unseren Experimenten beobachteten mechanischen Kraftänderungen beitragen. Es müssen jedoch noch weitere Studien durchgeführt werden, die die Hypothese, dass die aerobe Kapazität eines Muskels (d. h. ein hoher Gehalt an langsam kontrahierenden Ballaststoffen) vor ernährungs- und fettleibigkeitsbedingten Muskelschäden schützt, systematisch testen, bevor eindeutige Schlussfolgerungen gezogen werden können.

Aus den Ergebnissen dieser Studie schließen wir, dass das frühe Fortschreiten des metabolischen Syndroms bei sehr jungen männlichen Ratten zu Beeinträchtigungen des Muskelumbaus führt, was mit der Literatur übereinstimmt45,72,89. Darüber hinaus könnte die Entwicklung von Fettleibigkeit und ein erhöhtes Körpergewicht bei solchen jungen Tieren zu veränderten Bewegungsmustern geführt haben105,106,107, insbesondere zu einer verringerten Gelenkauslenkung der Hinterbeine, was die kürzeren Muskelfasern im MG-Muskel von C-HFS im Vergleich zu C-HFS erklären könnte. Ratten der CHOW-Gruppe95,108,109. Verkürzte Muskelfasern wurden auch bei adipösen Kindern festgestellt24. Kürzere Muskelfasern wurden mit einem geringeren Stoffwechselaufwand für die Krafterzeugung in Verbindung gebracht110, da für eine gegebene Kraftabgabe ein kleineres Muskelvolumen aktiviert wird92,111. Ob eine Verringerung des energetischen Aufwands der Bewegung beabsichtigt ist, wenn sich die Muskelfasern bei Fettleibigkeit verkürzen, oder lediglich ein Nebenprodukt veränderter Bewegungsmuster ist, sollte in zukünftigen Studien untersucht werden. Diese Studien liefern neue Erkenntnisse über die Auswirkungen der Ernährung auf die Muskeln während des aktiven Wachstums und der Reifung.

Alle relevanten Daten, die während dieser Studie generiert oder analysiert wurden, sind in diesem veröffentlichten Artikel und seiner ergänzenden Informationsdatei enthalten.

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Diese Studie wurde vom Canadian Institute for Health Research #RT736475 (WH) und MOP 115076 (RAR), dem Canada Research Chairs Program (WH) und der Killam Foundation (WH), dem Alberta Innovates Health Solutions- Clinician Fellowship und den Eyes unterstützt Hohes Stipendium für die Rekrutierung von Doktoranden. Alle oben aufgeführten Förderagenturen spielten keine Rolle bei der Projektgestaltung, -durchführung, -analyse oder dem Entwurf und der Einreichung des Manuskripts. Die Autoren danken Graham Z. MacDonald, Ruth A. Seerattan, Carolyn Hewitt, Scott Sibole, Eng Kuan Moo, Azim Jinha, Paul Riek und Jaqueline Rios für technische Beiträge zu diesem Artikel.

Human Performance Laboratory, Fakultät für Kinesiologie, University of Calgary, 2500 University Drive NW, Calgary, AB, T2N 1N4, Kanada

Maurice Thin-Bravo, David A. Hart, Raylene A. Reimer und Walter Herzog

McCaig Institute for Bone and Joint Health, University of Calgary, Calgary, AB, Kanada

David A. Hart & Walter Herzog

Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, University of Calgary, Calgary, AB, Kanada

Raylene A. Reimer

Abteilung für Chirurgie, Universität Calgary, Calgary, AB, Kanada

David A. Hart

Abschluss in Kinesiologie, Abteilung für Gesundheitswissenschaften, Medizinische Fakultät, Päpstliche Katholische Universität von Chile, Santiago, Chile

Mauricio Delgado-Bravo

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MDB war für die Interpretation der Daten, den Entwurf des Manuskripts verantwortlich, trug zur Durchführung der Studie bei, überarbeitete das Manuskript und genehmigte die endgültige Version. DAH trug zur Interpretation der Daten, zur Überarbeitung des Manuskripts und zur Genehmigung der endgültigen Version bei. RAR trug zur Interpretation der Daten, zur Überarbeitung des Manuskripts und zur Genehmigung der endgültigen Version bei. WH war für das Design der Studie, die Durchführung der Studie, die Datenerfassung, Datenanalyse, Interpretation der Daten, die Überarbeitung des Manuskripts und die Genehmigung der endgültigen Version verantwortlich.

Korrespondenz mit Walter Herzog.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Delgado-Bravo, M., Hart, DA, Reimer, RA et al. Veränderungen in der Morphologie und Mechanik der Skelettmuskulatur bei jugendlichen männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die einer fettreichen, saccharosereichen Diät ausgesetzt waren. Sci Rep 13, 12013 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38487-x

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Eingegangen: 14. September 2022

Angenommen: 09. Juli 2023

Veröffentlicht: 25. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38487-x

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